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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

直播带货藏“猫腻”，售假治理需多方合力******

　　◎新华社记者 邵鲁文

　　近年来，网络直播带货日渐兴起。在一些直播间内，低廉的商品价格、主播极具诱惑性的销售话术，让不少消费者怦然心动。

　　然而，一些直播带货的商品看似物美价廉，背后却可能潜藏制假售假的“猫腻”。各地公安、市场监管等部门已查处多起通过直播平台售假案件，其中不少案件涉案金额超过千万元。

　　服装、配饰是“重灾区”

　　记者发现，服装、配饰等是直播售假的“重灾区”。此外，酒水类售假也屡见不鲜。山东德州警方近期查处一起通过直播带货销售假茅台酒案件，涉案金额巨大，而犯罪嫌疑人用于制作假酒的基酒每斤成本只有8.5元。

　　直播售假已成为网购中不容忽视的问题，不少“网红”也曾因售假问题被监管部门处罚。2020年，有消费者质疑某主播团队成员在直播间售卖的燕窝是糖水。广州市场监管部门对相关人员作出责令停止违法行为、罚款90万元的行政处罚。

　　而在黑猫投诉平台，消费者针对电商直播平台的投诉已达万余条，涉及商品以次充好、虚假营销、售卖假冒伪劣产品等多方面问题。

　　常用套路有迹可循

　　多名办案民警表示，围绕销售假冒伪劣产品，网络主播的一些常用套路有迹可循。

　　在山东菏泽警方破获的一起通过电商直播销售冒牌服装的案件中，犯罪嫌疑人采用大量营销手段宣传产品，并用话术诱导消费者。菏泽市公安局食品药品与环境犯罪侦查支队支队长方辉杰说，犯罪嫌疑人直播前会在多个社交平台进行新款产品的预热，甚至花钱购买流量引流，直播间几乎每次都有上万人观看。在销售过程中，以“大牌尾单”“工厂原单”等名义，利用部分消费者贪图便宜的心理，销售价格比正品便宜很多的假货。

　　业内人士告诉记者，不少售假团伙甚至还总结出多种固定套路。例如，在推销产品时，常常用“全部是内部渠道弄到的货，要是假货我还用那么麻烦吗？”“费力搞到货别人却不领情，这种心情你懂吗？”等话术营造找到货源不容易的感觉。而在鼓动消费者下单时，常常会使用“一共30单就上一分钟”“错过就再也没有了”“这个价格就上这一次，一会恢复原价”等说辞。

　　一些主播在直播平台上长期售假，也凸显出平台自身存在监管盲区。德州市公安局德城分局食品药品与环境犯罪侦查大队民警马恒说，查处的销售假酒案件中，犯罪嫌疑人曾在直播间连续直播卖货多时，仅一个月就销售假酒2000多箱。

　　中消协在《2022“双11”消费维权舆情分析报告》中提到，在“双11”转型升级、商品与交易逻辑再梳理的渐进过程中，平台与商家的规则边界意识还有待强化。

　　平台方监管责任需落实

　　记者注意到，一些平台已经采取措施，对直播售假行为进行治理。2022年9月，抖音电商就曾发布关于“三无商品”的专项治理公告，对销售无产品名称、无生产厂厂名、无厂址商品的商家进行严厉打击。此外，2022年11月10日，抖音电商还公布“打击售卖劣质羽绒服专项行动”阶段治理成果，封禁违规羽绒服商品33491件，清退相关店铺522个，处罚相关商家596个。

　　受访专家认为，假冒伪劣产品的生产和销售，影响了正常的经营秩序，也侵害了相关品牌企业的切身利益，同时侵犯了消费者权益，亟须严肃治理。中国人民大学商法研究所所长刘俊海说，借助直播平台售假现象增多，凸显出对这一新兴领域的监管尚存不足。2021年5月，国家互联网信息办公室等七部门制定的《网络直播营销管理办法(试行)》开始施行。相关监管部门应秉持对假货“零容忍”的态度，严肃查处各类制假、售假行为，保护消费者合法权益。

　　2022年3月，国家互联网信息办公室、国家税务总局、国家市场监督管理总局发布《关于进一步规范网络直播营利行为促进行业健康发展的意见》，进一步明确了平台方的监管职责。

　　“各互联网平台需要进一步压实自身责任，对于入驻的电商经营者尽到主体资格审核义务，在保障消费者权利的同时，这也是促进自身业务增长的方式之一。”中消协律师团律师李斌认为，各大平台要做到严格落实监管，引导入驻商家恪守诚实信用原则，确保守法合规经营。

　　多地公安和消保部门也发出消费提示，呼吁消费者不断提升自我保护意识和风险防范能力，尤其是避免盲目冲动，做到科学消费。遇到消费纠纷时，及时向相关部门提供线索，维护自身合法权益。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）